对于mRNA分子的不稳定性，这个问题是最早被搞定的。科学家们认识到，RNA之所以不稳定，是因为我们的环境中存在大量可以分解RNA的酶RNase，只要防止接触RNase，或者通过试剂消除容器中的RNase，RNA 反而是一种相对稳定的物质。并且可以以冻干形式在环境温度下长期储存，极大地促进了分配和储存 。

第二个难题是不能产生足够的免疫反应，这个问题是最致命的，如果解决不好，mRNA疫苗的研发就会前功尽弃。

科学家们将最初在实验室设计合成得到的mRNA疫苗进行动物实验时，发现这些mRNA在小鼠身上不能产生任何设想中的免疫反应，也就是说疫苗没有发挥作用。这是什么原因呢？经过反复深入的研究，科学家们才发现原来小鼠免疫系统将mRNA当做了外来物，直接发起免疫反应将mRNA给清理掉。这对于之前信心满满的科学家是当头一棒。

来自匈牙利生物化学家宾夕法尼亚大学的卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）致力于开发利用mRNA进行治疗的方法。她与免疫学家德鲁·维斯曼（Drew Weissman）就这个难题开展了卓有成效的合作，找到mRNA的“致命弱点”。并通过mRNA修饰技术，成功解决了这一难题。

他们发现哺乳动物细胞RNA中的碱基经常被化学修饰，而在试管内转录的mRNA不是。他们想知道是否缺乏改变的碱基在试管内转录的RNA可以解释不必要的炎症反应。为了研究这一点，他们产生了不同的mRNA变体，每种变体的碱基都有独特的化学变化，然后将它们传递给树突细胞。结果是惊人的：当mRNA中包含碱基修饰时，炎症反应几乎消失。

他们证明，mRNA之所以能引起宿主的免疫反应，关键在于一种叫做尿嘧啶的核苷酸。如果能修改其核苷部分，创造一个假尿嘧啶代替原来成分，就能大大降低树突状细胞识别出该mRNA的可能性，从而躲避免疫应答。这是我们对细胞如何识别不同形式的mRNA并对其做出反应的理解的范式转变。卡里科和维斯曼立即意识到他们的发现对使用mRNA作为治疗手段具有深远的意义。

他们的研究发表于2005年，比新冠疫苗的研发足足早了15年。这一难题的解决也就是卡里科和维斯曼此次荣获诺贝尔生理学或医学奖的原因。