对于接种过mRNA疫苗的人来说，那是一段不太愉快的回忆，手臂会疼好几天，有些人甚至会出现发热、头痛和肌肉酸痛的副作用。尽管注射mRNA疫苗可有效保护人们免于重症或死亡，但其阻止感染的能力较差，当病毒涌入鼻腔时，血液内的抗体必须经过一段时间才能到达感染部位，为病毒入侵留下了可乘之机，而且mRNA疫苗的保护力在4个月后就会显著降低。

为了让人类摆脱新冠疫情，需要找到一种方法来阻止病毒的感染和传播，吸入式或鼻喷式疫苗便应运而生，这是一种在病毒进入人体的第一道防线起作用的疫苗，相对于mRNA疫苗，鼻喷式疫苗更有利于切断病毒的传播链。打个比方，mRNA是你的贴身保镖，是你最重要也是最后一道防线，而鼻喷式疫苗则是你家四周巡逻的保安，是阻挡不速之客的第一道防线。

为什么要开发鼻喷式疫苗？

科学家们正在研究这种通过鼻子、嘴巴和肺部的粘膜组织起作用的鼻喷式疫苗是有原因的。Covid是一种呼吸道病毒，它主要攻击呼吸道中的细胞，从鼻子和喉咙一直到肺部。因此，直接作用于呼吸道组织的疫苗可能比注射到手臂的疫苗更能阻止病毒感染细胞，而注射式疫苗通常需要在整个身体的循环系统中传播才能发挥作用。



岩崎明子博士

耶鲁大学的岩崎明子博士说：“如果你在鼻腔内接种疫苗，就会产生局部免疫反应，这与肌肉注射疫苗产生的反应根本不同。”“粘膜接种的优势在于可以在病毒进入我们体内之前将其捕获。通过限制接触点的病毒复制量，还可以防止感染以及感染的潜在后果，包括新冠后遗症。如果能限制病毒进入体内，那还可以防止将病毒进一步传播给他人。”

与注射式疫苗的不同

鼻子、嘴巴和呼吸道粘膜通道中的细胞产生的免疫反应类型也不同于肌肉中接种疫苗产生的免疫反应类型。鼻喷式疫苗会产生一种称为 IgA 的抗体，注射式疫苗则不会产生这种抗体；注射到肌肉中的疫苗往往会产生更多的 IgG 抗体。并不是说某一种抗体更好，但两种抗体具有不同的功能。IgA 抗体更加局部化——它们存在于呼吸道、生殖系统或肠道等区域，在病毒最有可能侵入身体部位的粘膜层中产生。而 IgG 抗体则是全身性的，会触发抗体灭活血液中循环的病毒。当产生 IgG 抗体时，它们会产生系统免疫力，如果这些病毒或细菌突破粘膜层引起感染，身体会更好地进行反击，防止重症和死亡。



无论是在减少散播病毒、增加呼吸道抗体、长期免疫能力方面，鼻喷式疫苗都有其优势。（图源：lovaltechnology）

动物研究结果

在 6 月发表的一项研究论文中，美国国家过敏和传染病研究所 (NIAID) 的研究人员发现，鼻内接种 COVID-19 疫苗可显著降低动物呼吸道中检测到的病毒数量。“我们在上呼吸道或下呼吸道都找不到病毒，而且我们发现鼻内疫苗可以预防感染或在两天内消除感染，”NIAID 的杰出研究员、该论文的资深作者伯纳德·莫斯（Bernard Moss）说。研究还表明，曾感染 COVID-19 并康复的人鼻子中的 IgA 水平往往较高，与未感染的人群相比，他们再次感染的可能性更小。这进一步表明 IgA 抗体对保护人们免受感染的重要性。



由于现在世界上大部分人口对新冠具有某种免疫力（无论是通过疫苗接种还是感染获得），岩崎明子认为现在是使用吸入式疫苗而不是继续打mRNA加强针的时候了，她将其描述为“肌肉和鼻腔”（注射式疫苗加上鼻喷式疫苗） 策略。她的最新研究结果为这一策略提供了有力支撑，她的团队在《科学》杂志上撰文指出，在接种 mRNA 疫苗后又吸入鼻喷式疫苗的小鼠在鼻子和嘴巴中产生的 IgA 抗体水平高于单独注射 mRNA 疫苗或一剂鼻喷式疫苗的水平。“肌肉和鼻腔”策略还产生了强大的免疫反应，包括更多的免疫 T 细胞，这些细胞比抗体更持久。然而，凯斯西储大学免疫学家斯蒂芬·兰格尔（Stephanie Langel）则表示，虽然一些研究显示鼻腔疫苗的保护作用可以在动物身上持续很多个月，但不能保证在人类身上也会如此。

缺少大规模临床人体试验

目前的研究只限于动物，在更多人接种鼻喷式疫苗之前，这些疫苗是否真会减少人群感染尚不清楚。只有在大量接种之后，事后分析接种鼻喷式疫苗的人能否抵御感染才是衡量该疫苗是否有效的最可行方法。如果不在临床试验中对人进行大规模鼻腔疫苗测试，就不可能回答疫苗是否有效的问题。



这种不确定性阻止了美国政府投资基于粘膜的疫苗。目前美国大约有十几家公司已经完成或即将完成各种鼻喷式疫苗的初步动物研究，但它们缺乏通过临床试验对候选疫苗进行人体测试所需的资金。 “他们没有财务支持也没有风险保护，什么都没有。他们完全是单打独斗，”斯克里普斯研究转化研究所所长埃里克·托波尔（Eric Topol）博士说。

美国正被中印赶超

在吸入式疫苗开发方面，美国正在失去优势。9 月，印度批准了一种鼻喷式COVID-19 疫苗，10 月，中国正式启用鼻喷式疫苗，两国目前都是鼻喷式疫苗的领先者。两国都在人体中进行了临床安全性和有效性测试（但尚未公布完整和最新的结果）。



美国研究人员已经研制出几种已在动物身上进行过测试的鼻喷式疫苗，其中一些疫苗看起来很有希望。但这种疫苗在美国推广至少还需要几年时间，因为关键的人体试验环节由于缺少资金而停滞不前。

加快人体测试

包括流行病防范创新联盟（CEPI）、惠康基金会（Wellcome Trust）和比尔暨梅琳达盖兹基金会（Bill and Melinda Gates Foundation）在内的慈善组织在 11 月初召开研讨会，以加快鼻腔疫苗的人体测试研究。CEPI 与美国国立卫生研究院合作，支持更多关于粘膜 COVID-19 疫苗的基础研究，并于 10 月宣布与荷兰生物制药公司 Intravacc 合作开发鼻喷式疫苗。40 名志愿者目前正在测试该公司的首款鼻喷式疫苗，预计这些结果将在 2023 年初公布。



岩崎明子和她的团队正在探索另外两种鼻腔疫苗策略。一种是引入一种经过修改的病毒刺突蛋白来唤醒免疫系统，而另一种则沿用mRNA技术，但通过喷鼻的方式接种。 “这是根本不同的方法，我们需要对其进行测试，”她说。这种方法在动物研究中很成功，岩崎与合伙人共同创立了一家名为 Xanadu Bio 的公司，以进一步测试疫苗并寻找行业合作伙伴在人体中进行测试。

未来或成终结疫情的关键

如果成功，鼻喷式疫苗还可以帮助提高资源匮乏国家的疫苗接种率，在这些国家/地区，通常不具备超低温储存的条件，不利于现有疫苗的接种。 对于孩子或其他不想忍受针头以及mRNA副作用的人来说，副作用更小的鼻喷式疫苗也更容易接受。甚至有一天，鼻喷式疫苗可以通过邮件运送，自己在家就能操作。



使用可显著减少病毒传播的疫苗是降低病毒传播并最终遏制病毒传播的唯一方法。“我们正在与病毒打持久战，”CEPI首席执行官理查德·哈切特（Richard Hatchett）说。“使用易于接种的鼻内疫苗有利于减少传播，也有助于提高全球范围疫苗的可获得性。现在谈论根除 COVID-19 还为时过早，但如果我们不能切断传播链，我们永远不会根除 COVID-19。”

参考资料

https://time.com/6226356/nasal-vaccine-covid-19-us-update/

https://www.theatlantic.com/health/archive/2022/12/covid-mucosal-vaccines-protection/672544/

https://www.scmp.com/magazines/post-magazine/long-reads/article/3180098/future-covid-19-vaccines-why-nasal-sprays-not

https://yaledailynews.com/blog/2022/11/10/new-yale-study-finds-promising-results-with-nasal-covid-19-vaccine/

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.add9947

https://cen.acs.org/pharmaceuticals/vaccines/Intranasal-nose-vaccines-stop-COVID/99/i21