新冠病毒进化规律被打破

当前新冠病毒的表现与以往明显不同的一点是，此前由Alpha→Delta→BA.1→BA.2→BA.5，是非常清晰的单一毒株的依次更替。但今年9月份以来，这种规律被打破，各类突变株百花齐放，上百种突变株在全球范围内同时出现，且每种突变株与BA.5相比都具有增长优势，这种新冠病毒进化现象是前所未有的。这会对现有的抗体药物和疫苗疗效有何影响？重症率和死亡率有何变化？这些都是值得研究的问题。

这些突变株中流行度最高的有两个家族，BQ.1和XBB。BQ.1，特别是其子系BQ.1.1已经成为全球主要流行株；XBB是两个奥密克戎突变株的重组体，有极强的免疫逃逸能力，在出现后短短两周内就在新加坡成为主要流行株，印度也基本被XBB所占据。二者在欧美广泛流行，上升趋势显著。

从以色列的数据来看，BA.1的再感染率为15%以上，BA.5接近20%，而最新的BQ.1.1和XBB已经接近40%并在持续增长（图2）。这意味着群体免疫对于新突变株的防感染作用很弱，新的突变株会逃逸之前疫苗接种和自然感染所建立的免疫屏障，所以很多人一年会感染好多次，就像在很多欧美国家所看到的那样。



同时我们在研究中发现，这些新的奥密克戎突变株的受体结合域（RBD）所携带的突变表现出趋同效应（图3），独立进化的毒株演变出了相同的RBD突变，这也是此前新冠疫情中不曾见过的。病毒的趋同进化属于小概率事件，因为病毒进化的方向非常多，现在出现趋同进化，说明两件事：1）这些趋同进化的突变位点具备很高的选择优势；2）进化压力非常集中。



这一现象背后有诸多问题值得探讨。1）获得这些趋同突变后免疫逃逸能力加强到了什么地步？2）为何最近开始趋同进化，又为何在这些位点趋同？3）趋同进化的终点是什么？免疫逃逸能力能有多强？4）如何开发广谱疫苗和药物进行提前应对？


趋同突变严重逃逸疫苗和抗体药物

我们研究发现，这些趋同突变对于抗体药物和疫苗的逃逸能力极强（图4）。目前临床获批的抗体药物已经全部失效，我们正在开发的SA55是目前国际上已知的唯一一个处于临床阶段的可以中和所有新毒株的单抗。对于三针灭活疫苗接种者，在之前BA.1、BA.2、BA.5已有的强烈免疫逃逸的基础上，近期流行的BF.7、BQ.1、BQ.1.1、BQ.1.1.10（或BQ.1.18）、XBB显示出进一步的抗体逃逸，导致中和滴度几乎低于检测下限（20倍稀释）。这表明，作为我国人群主要的免疫背景，三针原始株灭活疫苗已经无法对部分最新的Omicron亚型产生有效的防感染作用，很可能导致我国绝大多数人群对此类新突变株易感。即使是接种疫苗的突破感染康复者也很难预防再感染。例如，接种疫苗后突破感染BA.5的患者，其康复一个月后的血浆虽然对于BA.5和BF.7的中和滴度很高（即防感染效果较好），但对于BQ.1.1.10（BQ.1.18）、XBB等亚型的防感染作用甚微。此外，在免疫反应结束后，血浆抗体浓度处于不断衰减的过程中，由于我国多数人群接种疫苗已经一年以上，体内中和抗体水平下降，进一步削弱了预防感染的作用。

mRNA疫苗的效果与灭活疫苗类似，在防止XBB和BQ.1.1突破感染方面的作用也十分有限（图5）。




体液免疫印迹导致趋同进化

我们研究发现，Omicron突破感染在极大程度上受限于「免疫印迹」。也就是说，接种过原始毒株的疫苗后，感染其他突变株主要唤起的还是原始株疫苗所诱导的抗体，很少产生针对新毒株的特异性中和抗体。因此，感染BA.5以后也无法预防BA.5支系其他毒株的再感染。同时，突变株感染所诱导的非ACE2竞争和弱中和抗体比例增加（图6），有效抗体占比越来越少，抗体表位多样性越来越低，从而导致免疫压力越来越集中。由于病毒进化的驱动力主要来自免疫压力，免疫压力的集中会进而导致病毒进化位点的相应集中，最终导致趋同进化，且进化速度加快。